Ⅰ 兒童必看的20部電影
《尋夢環游記》、《觸不可及》、《阿甘正傳》、《美麗人生》、《小男孩》、《當幸福來敲門》、《菊次郎的夏天》、《千與千尋》、《超能陸戰隊》、《三傻大鬧寶萊塢》。
《天堂電影院》、《海上鋼琴師》、《機器人總動員》、《神偷奶爸》、《忠犬八公的故事》、《放牛班的春天》、《入殮師》、《大魚》、《真愛至上》、《海洋之歌》。
阿里和他妹妹換鞋的電影叫《小鞋子》。
給兒童推薦電影往往需要具備溫潤如水的故事、不戲謔不過度戲劇的情感。
1 、珍惜失去與擁有:《尋夢環游記》
「當這個世界沒有人再記得你的時候,你將真正從這個世界消失。」
這個電影講述的故事雖然是個很套路很正規的故事,但是卻將「死亡」這件事以最童話的方式表達出來,這也是能夠向兒童教授什麼叫做「失去」和「擁有」的最善良最溫柔的方式了吧。失去的和擁有的,都是人生值得好好寶貴的財富。
2、 時常心中有愛:《觸不可及》
這是一個殘疾人和黑人看護的友情故事,他們之間沒有任何的種族歧視,沒有任何的殘疾歧視,沒有任何的階級和貧富歧視。
他們只是簡簡單單地生活相伴、情感相依,他們二人雖然年齡、階級、膚色,甚至銀行賬戶里的存款都差距甚遠,但是他們依舊可以平等互愛,尊重彼此,聽來簡單,但對於早就對社會階級形成既定習慣看法的我們這些成年人,何其難能夠做到這么「善良」呢?
3 、「真誠」的價值:《阿甘正傳》
《阿甘正傳》中的阿甘曾參過軍、有過喜歡的女孩、被人欺負過,但卻因為智力的原因從未懷疑過別人對他的叮囑。
雖然在現實生活中像阿甘這種人早就不知道在哪裡吃虧去了,但電影卻依舊執意將阿甘塑造成為一個「執拗」的人、「固執」的人、「願意選擇相信」的人、不隨意揣測他人惡意的人、一個「真誠」的人。
以上內容參考:兒童必看的20部電影 十大兒童必看電影 - 教育之家
Ⅱ 21世紀3040歲有多少單身男女
據中國新聞周刊報道,國家民政局數據顯示,中國30歲以上單身男女人數已近2億。
如今有第四次單身潮21世紀初到2014年一組人口普查的數據表明,北京和上海兩地的單身男女已經沖破百萬。
Ⅲ 16歲的男孩有愛情嗎
當然有
愛情是不分年齡的
只要愛
就去愛
像我
12
已經兩個女朋友了
不必在乎別人怎麼看
只要自己愛著她
那麼
你的愛就有意義
也就應該去愛
Ⅳ 3040歲的人買太平洋的什麼險最劃算
專家建議你們夫妻了解萬全重疾+意外+住院醫療,寶寶的建議了解下鴻運年年或狀元紅,一定要加上豁免……咨詢內容:夫妻都有社保,兒子才出生40天,主要想考慮孩子的教育金,我們只要太平洋保險。家庭年收入8到10萬,請太平人壽專家幫忙設計保險方案。咨詢網友:彩蝶(深圳)專家解答:深圳太平洋人壽劉磊首先感謝你對我們太平洋保險公司的支持和關愛。謝謝~!夫妻都有社保,但是還是建議您們補充一些商業保險,因為您們是寶寶最直接是保險。考慮給寶寶投教育險,您們的觀點和明確了。有一款保險是集,教育金,創業金,婚嫁金,養老金於一體的險種。保障終身。20年前是每兩年領保額的8%,20年後是每一年領保額的5%,直到終身。具體細節方面還需您們的詳細資料才能設計出適合的險種。因為適合自己的保險才是最好的。就像我們穿衣服一樣,什麼樣的人穿多大碼數的衣服,這樣穿起來才合身。深圳太平洋人壽孫孝敏首先很感謝你對太保的信任與支持,但你所提到的歲歲登高已經停售了,建議你們夫妻了解萬全重疾+意外+住院醫療,寶寶的建議了解下鴻運年年或狀元紅,一定要加上豁免!建議保費一共不要超過年收入的10%--20%。您們夫妻的年齡也是需要補充的。深圳太平洋人壽林感謝你對太保的信任。也許太保的很多同仁暫時都還沒看到你的信息,相信我們都會給你提供滿意的建議和方案的。根據你所提供的信息,由於你們家庭目前都沒有什麼銀行貸款之類,而且老人暫時也用你們支出養老費用,負擔相對不太重。相信對於商業保險,你已經有了清晰的認識。由於你們夫妻都有社保,需要補充的是重大疾病保障+意外險(附加意外傷害醫療)+定期壽險+養老險,寶寶也應該考慮重大疾病保障+意外傷害(附加醫療)+教育金。對了,寶寶上了深圳少兒醫保嗎?南京太平洋人壽孟峰峰先大人後小孩,養老只是人生的一大問題。還有健康,子女教育。建議先給自己投保,大人是孩子的最好保障。你可以選擇重疾,醫療和意外。孩子以保障為先,教育金的話屬於儲蓄型的,可以附加高中教育金和大學教育金,和保費豁免。
擴展閱讀:【保險】怎麼買,哪個好,手把手教你避開保險的這些"坑"
Ⅳ 我想學嵌入式linux方向 我想請問用學linux下的QT程式設計嗎 有必要學嗎
嵌入式linux方向 ?? 這還是有很多的方向的啊
嵌入式系統分為4層, 硬體層、驅動層、作業系統層和應用層。
建議你先看這本書 嵌入式資料整合第一輯.pdf
零基礎建議先學習C語言。 然後從微控制器MCS51入門,初期可以選擇用protues模擬,積累到一定程度可以買普中開發板(MCS51和STM32一體的)。初學MCS51不要過分依靠教科書,匯編視個人情況而定,有困難不要死摳。 C51的一些關鍵知識點: 二進位制與16進位制換算,KEIL等開發環境,下載等C語言基礎就不說了。 流水燈、數碼管、獨立按鍵、定時器、16*16鍵盤、點陣、LCD1602、12864、DS18B20這些都是常用的,開發板也有例子,照著學下來。 如果C51玩的很遛了可以選擇完STM32F103C8,熟悉一下ARM核心。C8和MCS51差不多,資源很富一些。需要注意的是STM32採用韌體庫程式設計,入門以後配置起來比51更容易。 C8差不多了可以玩STM32F103ZET6這類的板子,這時候玩玩像USB、SD、乙太網之類的高階貨。熟悉一下各類協議棧、RTOS之類。 如果ZET6也玩的很遛了嵌入式底端應聘個5k~7k以上的崗位不在話下了。 再想深入一下可以試著玩一下linux、ARM9或A8。這時候就可以往系統的概念走了
在學習嵌入式Linux之前,肯定要有C語言基礎。匯編基礎有沒有無所謂(就那麼幾條
匯編指令,用到了一看就會)。C語言要學到什麼程度呢?越熟當然越好,不熟的話
也要具備基本技能。比如寫一個數組排序、輸入數字求和什麼的。學C語言唯一的方
法是多寫程式多練習,編譯出錯沒關系,自己去解決;執行出錯沒關系,自己去分析
。以前我是用VC來練習C語言的,經常去嘗試著寫一些C語言競賽的題目。它們是純C
、純數學、純邏輯的題目,不涉及介面這些東西,創客學院的嵌入式視訊很適合提高
你的程式設計能力。
平台有很多,跟你選擇的學習平台有關系,是否具有真實企業案例的學習和實戰是一大參照。推薦你可以學習華清創客學院的教程,每個知識點都有對應的案例,理解起來很容易,零基礎入門的量身教程。線上問答讓你的每天的問題可以得到及時的解答,不留尾巴。課程內容干貨多,廢話少,互動式讓枯燥的課程變得生動有趣,加強你的學習慾望。
如果在北京的話,推薦你去榮新IT培訓中心,我有朋友就在那培訓的,現在上班了,工資很高呢
嗯,很多學校都學ARM,我們老師文全剛還出了一本書,基於ARM的匯編程式設計,目前唯一一本基於ARM匯編的教材
目前我在聯想網路公司實習,我覺得,公司的產品會升級,CPU也可能會換,所以學習以ARM為例,但不要只看ARM,有幾門課程我覺得比較重要:linux作業系統、作業系統原理、微機原理、計算機網路(嵌入式離不開網路啊)、資料結構、C語言
我們的課程還有windows CE.程式設計、硬體描述語言、計算機組成原理等
我是在粵嵌-嵌入式學校學習的,他們的教學理念很不一樣,他們可以免費試聽有興趣可以去看看。
ubuntu ?用處不大。
其實你主要會用,任何 Linux 都可以用。但你如果連 Linux 都不會,那麼任何 Linux 都不夠你用。
建議裝 Fedora 學習。至少安裝開發部分的軟體包方便,實在不行可以選擇全部安裝。
至於嵌入式開發,那麼至少 Linux 必須精通。注意是開發精通,而不是用精通。最主要的還是看你嵌入式開發哪方面了。
學習嵌入式linux之前必須要做好心理准備:
第一,要明白學好嵌入式linux不是一件一蹴而就的事,一定要能堅持使用它,特別是在使用初期,由於在linux中,使用者許可權很大,做任何事情都很自由,所以,你往往需要知道你做的每一步在干什麼,系統做了些什麼,這需要時間去掌握,(背命令不是一件好的學習方法,相信我你一定會在你背完之前全部忘光),盡量掌握常用命令;
第二,在學習初期,你一定會遇到很多困難,或者說各種困難,所以你最好先將你linux中的重要內容備份,因為,在你學習的過程中,很可能將系統搞廢(eg:源混亂等);
第三,如果你想在以後的生涯中在軟體行業工作的話,學習linux是一項基本技能,所以打從你打算學習linux那天起,放棄windows吧!因為它除了能給你帶來片刻的娛樂,別無其他;
第四,如果你只是想應付一下作業系統的課程,勸你最好別學,或者說不要指望能用的怎麼樣,原因我說了,這很耗時間,而且如果你學不好的話,你在linux中開發的機會就很少,或者說幾乎沒有,它的優勢就消失了,然後隨著時間的流逝,你就會全部忘記她。要深入學習,就到華清的星創客高階班,專案實戰豐富+職場老鳥帶領。
要學好嵌入式linux需要做些什麼:
第一,要多google,因為我不可能,也不可以給你解答所有內容,我只能告訴你一些關鍵點,甚至我會故意隱瞞答案,因為在尋找答案的過程中,你會學到更多的知識,學習linux,更要學習一種geek的精神,python之禪中也說過:以總結分享為榮,以跪*求其解為恥;
第二,要多動手,不要怕什麼搞壞了怎麼辦,你不搞壞,不去動手,就永遠不會有收獲,既然你在linux中是自由的,那就發揮自己的權利;
第三,學習linux,就意味著更快的開發效率,等更多關於軟體本身或者說作業系統本身的理解,(給你裝的系統里為ubuntu12.04,它已經封裝的很臃腫了,但是考慮到你沒有很多時間投入其中,所以給你裝了它),但是怎麼用它提高開發效率,需要你在學習的過程中不斷總結。
FPGA硬體Verilog本硬體描述語言雖看寫程式碼描述電路功能模組連線看硬體語言背對映硬體電路FPGA關鍵
習FPGA要定定力首先基本數電要寫程式碼要解模組功能要看數BUG我推薦買發板般發板配套教程配合發板寫調FPGA才提高寫關鍵性東西(跨鍾域操作狀態機亞穩態消除毛刺些理解功夫)
硬體軟體同硬體候卡經驗現找工作單位要求3-5應屆種限制公司接受應屆畢業機要握別溝通做寫
我覺硬體軟體區別硬體越越珍貴軟體找合適機轉管理層吧3040歲寫軟體思維能輕比跳躍
我推薦軟硬結合板卡設計始畫板寫程式碼(管微控制器ARM,FPGA都)除錯我覺才算比較站久遠點
意見我做硬體(板微控制器都做)
Ⅵ 有什麼比較好看的經典的電影.
我看過的覺得非常好的外國經典電影《朗讀者》《公眾之敵》《決戰猶馬鎮》《朱諾》《教父》《飛越瘋人院》《洛奇》《獵鹿人》《走出非洲》《雨人》《沉默的羔羊》《殺無赦》《辛德勒的名單》《阿甘正傳》《勇敢的心》《泰坦尼克號》《無間道風雲》《夢幻女郎》《百萬寶貝》《費城故事》《假如愛有天意》《七宗罪》《加勒比海盜》《這個殺手不太冷》《肖申克的救贖》《現代啟示錄》《斷背山》《廊橋遺夢》《理發師陶德》《太陽淚》《木乃伊》《燃情歲月》《卡薩諾瓦》《瑪歌皇後》《紅與黑》《末路狂花》《珍珠港》《風語者》《碟海計中計》《極限特工》《王者之心》《征服者》《斯巴達三百勇士》《十一羅漢》《搏擊俱樂部》《拳壇暗影》《世貿中心》《海嘯之後》《完美風暴》《霧都孤兒》《義海雄風》《贖罪》《哈特之戰》
Ⅶ 今年的什麼電影好看
我來推薦一些給你:最近上映的新片有:國內:在線播放: http://www.yoylive.com 《南京南京》《東邪西毒終極版》《神槍手》《新宿事件》《非誠勿擾》《赤壁.下》《梅蘭芳》《葉問》《劍蝶》《畫皮》《保持通話》《李米的猜想》《文雀》《赤壁》《愛情萬歲》《我的老婆是賭聖》《功夫之王》《江山美人》《長江7號》《大灌籃》《投名狀》《奪帥》《三國志之見龍卸甲》《命運呼叫轉移》《獨自等待》《寶葫蘆的秘密》《不能說的秘密》《導火線》《色戒》《天下第二》《我叫劉躍進》《棒棒老虎雞》《大電影數百億2》《彩票也瘋狂》《蘋果》 國外:在線播放: http://www.yoylive.com/channel/?1.html 《怒火攻心2:高壓電》《異能》《速度與激情4》《金剛狼》《拳霸2》《超速緋聞》《奇幻精靈事件簿》《決勝21點》《全民超人》《天災》《蝙蝠俠:黑暗騎士》《木乃伊3:龍的詛咒》《黑暗崛起》《異形大戰鐵血戰士2:鎮魂歌》《奪寶奇兵4:印第安納·瓊斯與水晶頭骨王國》《哈利波特與混血王子》《功夫熊貓》《納尼亞傳奇2》《鋼鐵俠》《史前10000年》《虎膽龍威4》《諜影重重3》《第一滴血4》《惡靈騎士》《急速漂移》《天外來菌》《電鋸驚魂4》《怪物史萊克3》《驚變28周》《變形金剛》《尼斯湖水怪》《狙擊生死線》《哈利·波特5》《蜘蛛俠3》《國家寶藏2 》《火線保鏢》《我是傳奇》《黑暗物質三部曲之金色羅盤》《美味情緣》《魔法玩具城》《美國黑幫》《侏羅紀公園》《加勒比海盜》《查理的戰爭》《美女與野獸》《斯巴達300勇士》《貝奧武夫:北海的詛咒》 2009年已經上映電影有:《奇幻精靈事件簿》《決勝21點》《全民超人》《天災》《蝙蝠俠:黑暗騎士》《木乃伊3:龍的詛咒》《奪寶奇兵4:印第安納·瓊斯與水晶頭骨王國》《哈利波特與混血王子》 《變形金剛2》 《9號機器人》 這些都是比較熱門的,呵呵,當然還有很多,可以到 www.yoylive.com 看看,都是在線觀看的 以下這些都是還沒有出的影片,我都是在 www.yoylive.com 看到的預告片,呵,都是些蠻精彩的劉德華與范冰冰大s的《未來警察》 趙文卓與周迅的《蘇乞兒》 洪金寶與甄子丹的《葉問2》 徐克與劉嘉玲李冰冰的《通天帝國》 趙本山與王家衛,梁朝偉的《一代宗師》 周星馳的《青蜂俠》 ` 張藝謀的《金陵十三釵》 馮小剛的《唐山大地震》 陳凱歌的《趙氏孤兒》 夏〃想妳鳥☆
Ⅷ 3040歲冬季女裝搭配怎麼能展現女性的身材曲線
3040歲冬季女裝搭配如下:
1、中長款襯衫連衣裙,打底A字裙中長款的版型,A字裙擺的設計修飾腿部線條,冬天配上大衣風衣,搭配高跟鞋,穿上去清新有減齡,能更好修飾身形。
2、條紋拼接A字裙,時尚減齡塑身款式又能展現女性的身材美,根據亞洲人人體工學設計,流暢自然地剪裁,簡單但不失隨性,彰顯優雅氣質。
3、中長款時尚碎花連衣裙,拼接的設計很顯高呢,展現出靚麗的姿態,輕柔纖長,手工藝印花,質地透氣透氣,鮮艷的色彩設計,展現女人獨有的優雅魅力。
4、歐版刺綉連衣裙,氣質條紋中長款的版型,修身剪裁很有黃金比例身材曲線,輕柔纖長,儒雅顯氣質,彈性好舒適柔軟,時尚減齡。
5、蕾絲連衣裙,V領中長款氣質個性十足的設計,不挑身材的款式今年開始流行,簡約大氣,不管是內襯還是外穿,減少了厚重感,彰顯品質。
6、金絲絨假兩件連衣裙,洋氣減齡遮修飾頸部線條更顯氣質,而且優雅,收腰設計很顯瘦且提拉身高,質地透氣透氣,展現出靚麗的姿態,更顯靈動和優越感。
7、顯瘦高領打底連衣裙,純色的設計上下線條分割兩件套視覺妙趣感,很簡約的感覺,能夠更好的展現自己,展現女人的身材曲線。
Ⅸ 非那雄胺片的葯品信息
【通用名】非那雄胺片
【商品名】保列治®(PROSCARÒ)
【漢語拼音名】Feinaxiongan
【英文名】Finasteride
【規格】5mg
【包裝】鋁塑板包裝,10片/盒,10片X2板/盒
【有效期】 36個月
【執行標准】 JX20060063
【進口葯品注冊證號】 H20110485
【生產企業】
公司名稱:Merck Sharp & Dohme Limited
地址:Hertford Road, Hoddesdon, Hertfordshire, EN11 9BU, United Kingdom
生產廠名稱:MSD International GmbH (Puerto Rico Branch) LLC
地址:Road #2, Kilometer 60.3, Sabana Hoyos, Arecibo, PR 00688, Puerto Rico
包裝廠名稱:Merck Sharp & Dohme Limited
地址:Shotton Lane, Cramlington, Northumberland, NE23 3JU, United Kingdom
【化學名稱】 N-(1,1-二甲基乙基)-3-氧-4-氮雜-5-甾-1-烯-17-醯胺
【化學結構式】
【分子式】C23H36N2O2
【分子量】372.55
【性狀】
本品為異形薄膜衣片,除去包衣後顯白色或類白色
【適應症】
1、本品適用於治療和控制良性前列腺增生(BPH)以及預防泌尿系統事件
—降低發生急性尿瀦留的危險性。
—降低需進行經尿道切除前列腺(TLRP)和前列腺切除術的危險性。
2、本品可使肥大的前列腺縮小改善尿流及改善前列腺增生有關的症狀,前列腺肥大患者適用於本品治療。
【用法用量】
推薦劑量是每天1片,每片5毫克,與或不與食物同服。
腎功能不全患者劑量
對於各種程度不同的腎功能不全患者肌酐清除率低至 9毫升/分鍾)不需調整給葯劑量,因為葯代動力學研究證實非那雄胺的體內過程沒有任何改變。
老年人劑量
盡管葯代動力學研究顯示 70歲以上患者非那雄胺的清除率有所降低,但不需調整給葯劑量。 本品具有良好的耐受性。
在PLESS研究中對1524名患者每天服用5毫克本品和1516名患者服用安慰劑進行了為期4年多的安全性評價。4.9%(74名患者)由於與本品有關的不良反應而中斷治療與之相比安慰劑組是33%(50名患者)。服用本品的患者中37%(57名患者)以及安慰劑治療的患者中2.1%(32名患者)由於與性功能有關的不良反應而中斷治療,這是報道最多的不良反應。
在4年多的研究中被研究人員認為可能,很可能和確定與本品有關發生率≥1%且大於安慰劑的臨床不良反應主要是性功能受影響、乳房不適和皮疹。在研究的第年中服用本品的患者8.1%發生陽痿而用安慰劑的患者為3.7%.性慾降低者為6.4比3.4%.射精降礙為0.8比0.1%。在研究的第二至第四年中,兩個治療組間這三種不良反應的發生率沒有明顯差異。第二至四年的累積發生率陽痿(本品5.1%.安慰劑5.1%).性慾降低(2.6%;2.6%1;射精障礙(0.2%.0.1%)。
在第一年中用本品和安慰劑射精量減少的患者分別為3.7和0.8%,在第二至四年中累積發生率本品為1.5%、安慰劑為0.5%。在第一年中報道本品組和安慰劑組出現乳腺增生為(0.5%,0.1%).乳房觸痛(0.4%.0.1%)以及皮疹(0.5%,0.2%)。第二至四年的累積發生率,乳腺增生1.8%,1.1%).乳房觸痛(0.7%,0.3%).及皮疹(0 5%,0 1%)。
在為期一年、安慰劑對照的III期臨床研究以及五年延長期(853名患者延長治療至五到六年)的研究中,不良反應的情況與在PLESS中二至四年的報道相似。未發現隨本品治療期延長而增的不良反應。新出現的與葯物有關的性功能方面的不良反應的發生率隨治療時間的延長而降低。
其他長期研究資料
在一項為期7年,安慰劑對照的臨床研究中,共人選了18,882名健康男性。在其中9060名男性進行前列腺針吸活組織檢查的數據分析中,觀察到前列腺癌的發生在本品中有803名(18.4%);在安慰劑組中有1147名(24.4%)。通過前列腺針吸活檢資料發現患前列腺癌在Gleason評分為7-10的在本品組中有280名(6.4%),而在安慰劑組中有237名(5.1%)。進一步分析顯示在本品組的高評分前列腺癌病人的增加可能由於因為本品對前列腺體積的作用而產生的檢測偏差而引起。在此項研究中所有被診斷為前列腺癌的病例中,大約98%的病人在診斷時被歸類為囊內腫瘤(臨床T1期或T2期)。Gleason評分7-10的臨床意義尚不清楚。
乳腺癌
在入選了3047名男性、為期4-6年,與安慰劑和對照葯進行對照的MTOPS研究中接受非那雄胺治療的男性中有4例乳腺癌病例,未接受非那雄胺治療的男性中沒有乳腺癌病例。在入選了3040名男性為期4年安慰劑對照的PLESS研究中接受安慰劑治療的男性中有2例乳腺癌病例但接受非那雄胺治療的男性中沒有乳腺癌病例。在入選了1 8882名男性、為期7年、安慰劑對照的前列腺癌預防試驗(PCPT)中.接受非那雄胺治療的男性中有1例乳腺癌病例,接受安慰劑治療的男性中有1例乳腺癌病例。已有關於使用非那雄胺的男性中發生乳腺癌的上市後報告。非那雄胺的長期使用與男性乳腺腫瘤形成之間的關系尚未知。
產品上市後經驗
以下是產品上市後報道的與保列治和/或低劑量非那雄胺有關的不良反應。由於這些不良反應是規模不確定的人群自發報告的因而有時不可能對其發生率進行可靠地評估或者確定其與葯物暴露之間的因果關系。
免疫系統疾病:超敏反應+包括瘙癢感,風疹及面唇部腫脹。
精神疾病:抑鬱。
生殖系統和乳腺疾病:睾丸疼痛在停止治療後繼續存在的勃起功能障礙男性不育和/或精液質量差。已有報告稱停止非那雄胺用葯後精液質量恢復正常或出現改善。
實驗室化驗結果
評價實驗室檢查結果時,應考慮到服用本品的患者(見注意事項)PSA水平降低的情況。
服用本品或安慰劑的患者中,標准實驗室參數沒有其它差別。 本品不適用於婦女和兒童。
本品禁用於以下情況.
.對本品任何成份過敏者。
.妊娠——懷孕和可能懷孕的婦女(見孕婦及哺乳期婦女用葯)。 一般注意事項
對於有大量殘留尿和/或嚴重尿流減少的患者,應該密切監測其堵塞性尿路疾病。
對PSA及前列腺癌檢蠢的影響
目前為止,用本品治療前列腺癌患者還未見臨床療效。在對照的臨床研究中,通過系列PSAs和前列腺活檢,對前列腺增生和前列腺特異抗原(PSA)升高的患者進行監測。這些對前列腺增生的研究中,本品未改變前列腺癌的檢測率,並且使用本品與使用安慰劑的患者前列腺癌的總發病率沒有顯著差異。
建議在接受本品治療前及治療一段時間之後定期做直腸指診,以及其它的前列腺癌檢查。血清PSA也用於前列腺癌的檢查。一般來說,基線PSA>10納克/毫升(Hybritech)則提示應進一步檢查並考慮活檢;PSA水平在4和10納克/毫升之間建議作進一步檢查。在患有或未患有前列腺癌的男性中PSA水平存在一定的重疊。因此,患前列腺增生的男性,不管是否服用本品,若PSA值在正常參考范圍內並不能排除前列腺癌的可能性。若基線PSA<4納克/毫升也不能排除前列腺癌。
即使伴有前列腺癌,本品可使前列腺增生患者血清PSA濃度大約降低50%。在評價PSA數據且不排除伴有前列腺癌時,應考慮本品會使前列腺增生患者的血清PSA水平降低。雖然患者有個體差異,在PSA數值范疇數據,其降低程度是可預測的。對來自3000多名患者的雙盲、安慰劑對照的4年期本品長期療效和安全性研究(PLESS)的PSA數據的分析證明,典型患者使用本品治療6個月或更長,與未經治療的男性正常PSA值比較,其PSA值應該加倍。這種調整不但保留了PSA檢測的靈敏性和特異性,而且保持它檢查前列腺癌的效能。
應謹慎評價使用非那雄胺治療的患者的PSA水平持續增高,包括考慮本品治療的非依從性。
本品不會引起游離PSA百分比(游離PSA/總PSA)的顯著下降,而且在本品的影響下游離PSA/總PSA值保持恆定。當游離PSA百分比用於檢測前列腺癌時,其值無需調整。
葯物/實驗室檢查相互作用
對PSA水平的影響
血清PSA濃度與患者年齡和前列腺體積有關,而前列腺體積又與患者年齡有關。當評價PSA實驗室測定結果時,應考慮接受本品治療的患者PSA水平降低的事實。大多數患者,在治療的第一個月內PSA迅速降低,隨後PSA水平穩定在一個新的基線上。治療後基線值約為治療前基線值的一半。因此,用本品治療六個月或更長的典型患者,在與未經治療男性的正常PSA值相比較時PSA值應該加倍。臨床解釋見注意事項–對PSA和前列腺癌檢查的影響。
【孕婦及哺乳期婦女用葯】
本品禁用於懷孕或可能受孕的婦女(見【禁忌】)。
由於包括非那雄胺在內的lI型5α-還原酶抑制劑類葯物具有抑制睾酮轉化為雙氫睾酮的作用,當懷孕婦女服用後,可引起男性胎兒外生殖器異常。
接觸非那雄胺——對男性胎兒的危險性
由於存在吸收非那雄胺後,繼而對男性胎兒產生危險的可能性,當婦女懷孕或可能受孕時,她們不應觸摸本品的碎片和裂片。本品為包衣片,在正常情況下可避免接觸其活性成份。因此,所提供的葯片應沒有破裂。
【哺乳婦女】
本品不適用於女性。
尚不知非那雄胺是否從人乳汁排泄。
【兒童用葯】
本品不適用於兒童。
兒童用葯的安全性和有效性資料還未確定。
【老年用葯】
見[用法用量]項的具體描述。 尚未確定具有臨床重要意義的葯物相互作用。本品對細胞色素P450-相關的葯物代謝酶系統沒有明顯影響。在男性中已被檢測的化合物有普萘洛爾、地高辛、格列本脲,華法林、茶鹼和安替比林,它們均未發現與本品有臨床意義的相互作用。
其它聯合治療
雖然沒有進行特異的葯物相互作用研究,但在臨床研究中本品與血管緊張素轉換酶抑制劑、對乙醯氨基酚、乙醯水楊酸、a-阻滯劑、b-阻滯劑、鈣通道阻滯劑,心臟病用硝酸酯類,利尿劑,H2拮抗劑,HMG-CoA還原酶抑制劑,非甾體抗炎葯(NSAIDs),喹諾酮類和苯二氮卓類同時使用時,沒有發現明顯的臨床不良相互作用。
【葯物過量】
服用本品單次劑量高達400毫克,以及服用本品多次劑量每天80毫克共3個月的患者未見不良反應。
對本品用葯過量沒有推薦的特異治療。 本品為一種4-氮雜甾體化合物,它是睾酮代謝成為更強的雄激素雙氫睾酮(DHT)過程中的細胞內酶-II型5-還原酶的特異性抑制劑。而良性前列腺增生(BPH)或稱作前列腺肥大取決於前列腺中睾酮向DHT的轉化。本品能非常有效地減少血液和前列腺內DHT。非那雄胺對雄激素受體沒有親和力。
臨床葯理學
良性前列腺增生(BPH)主要發生於50歲以上的男性患者,並且隨著年齡的增加發病增多。流行病學研究顯示前列腺增大者發生急性尿液瀦留和需要進行前列腺手術的危險性增加3倍。患有前列腺增大的男性出現中等至嚴重程度泌尿系統症狀和尿流率下降的可能性是前列腺較小的男性的3倍。
前列腺的發育和增大以及隨後出現的良性前列腺增生(BPH)有賴於體內有效的雄激素雙氫睾酮(DHT)的含量。睾酮由睾丸和腎上腺分泌,然後快速被主要分布於前列腺、肝臟和皮膚中的II型5a-還原酶轉化成雙氫睾酮(DHT),然後優先結合於這些組織中的細胞核。
非那雄胺是人類II型5a-還原酶競爭性抑制劑,能慢慢與II型5a-還原酶形成穩定的酶復合物。這一復合物的循環過程非常緩慢(t1/2為30天)。體內和體外試驗證明非那雄胺是II型5a-還原酶的特異性抑制劑,與雄激素受體沒有親和力。
單劑量給予5mg的非那雄胺後可使血清DHT濃度快速下降,最大效應出現於給葯後8小時。血漿非那雄胺濃度在24小時內有變化,而這一時期內血清DHT水平仍然保持不變,說明血漿葯物濃度與血漿DHT濃度不直接相關。
BPH患者以5mg/天劑量服用非那雄胺4年後,血循環中的DHT濃度大約平均降低70%,並且伴有前列腺體積縮小約20%。此外,PSA比基線值降低了大約50%,說明前列腺上皮細胞生長減少。DHT水平的抑制、增生的前列腺的退化並伴有PSA水平的降低在研究的4年中能一直維持。在這些研究中,睾酮的血循環水平大約增加10-20%,但仍在生理水平范圍內。
擇期進行前列腺切除術的病人服用本品7-10天後,可引起前列腺內DHT水平降低大約80%。前列腺內睾酮的水平增加至治療前的10倍。
健康志願者使用本品治療14天後停葯,DHT水平在大約2周內回復至治療前的水平。治療3個月的病人,其前列腺的體積縮小大約20%,停葯3個月後,又返回至接近基線值。
與安慰劑相比,非那雄胺對血循環中的皮質醇、雌二醇、催乳素、甲狀腺刺激激素或甲狀腺素的循環水平沒有影響。對血脂(如總膽固醇、低密度脂蛋白、高密度脂蛋白和甘油三酯)或骨密度沒有具臨床意義的影響。治療12個月的病人黃體激素(LH)增加約15%,促卵泡激素(FSH)增加約9%;但是這些激素水平仍在生理范圍內。促性腺激素釋放激素刺激生成的LH和FSH的水平沒有改變,說明沒有影響垂體睾丸軸的調節控制。給予健康男性志願者本品24周以評價精液參數,結果顯示本品對精子濃度、活動度、形態或pH值沒有具臨床意義的影響。試驗中觀察到射精量平均減少0.6ml,伴有每次射精的精子總量減少。這些參數仍在正常范圍內,並且停止用葯後可以逆轉。
非那雄胺可以抑制C19和C21類固醇代謝,因此對肝臟和外周的II型5a-還原酶均有抑製作用。血清DHT代謝產物雄烯二醇葡萄糖苷酸和雄甾酮葡萄糖苷酸也顯著減少。這一代謝模式與在先天性II型5a-還原酶缺乏的患者中觀察到的相似,後者體內DHT的水平明顯降低,前列腺較小,並且不會患BPH。這些個體在出生時有泌尿生殖缺陷和生化異常,但沒有因II型5a-還原酶的缺乏造成其他重要的臨床疾患。
動物葯理學
在雄性大鼠和犬體內試驗中證實了非那雄胺抑制5a-還原酶和阻止DHT形成的能力。 試驗是為了證實前列腺DHT水平的降低或前列腺體積的縮小。大鼠皮下注射0.1mg的非那雄胺 4小時後,出現前列腺DHT濃度的降低。犬口服給予1mg/kg的非那雄胺(18小時內分4次給予),在最後一次給葯後6小時出現前列腺DHT濃度的降低。這些研究證明了非那雄胺在體內可以阻止DHT形成。
DHT濃度的降低導致了前列腺體積減小。性成熟犬口服給予每天1mg/kg的非那雄胺,共6周出現前列腺體積縮小。給葯前和給葯後前列腺體積的比較顯示非那雄胺可以使前列腺體積縮小40%以上。相似效應出現於給予睾酮的未成熟雄性去勢大鼠中。口服劑量為0.1mg/天的非那雄胺可明顯抑制外源性睾酮對附屬性腺的生長作用,這是由於對5a-還原酶的特異性抑製作用。每天2.5 mg的非那雄胺不能抑制外源性DHT對實驗動物精囊和前列腺的促生長作用。
本品在大鼠前列腺胞液中與雄激素受體沒有親和力,因此沒有直接的抗雄激素活性。濃度高達10M的非那雄胺不能防止H-DHT的結合, 而未標記的DHT抑制其結合, IC50為2.9nM。
在大鼠、小鼠或兔體內進行的標准試驗證實非那雄胺不能抑制促性腺激素分泌或顯示任何抗雌激素、親子宮、抗孕激素、雄激素樣或孕激素樣活性。這些數據與非那雄胺是特異性5a-還原酶,沒有其它激素樣活性相一致。
在肝臟毒性試驗中,犬口服給予每天40mg/kg的非那雄胺 28天。取靜脈血測定ALT(SGPT)和AST(SGOT)。兩項轉氨酶均沒有升高,說明非那雄胺不會引起肝臟損傷。
其它一些葯理學研究用於評價非那雄胺對器官系統和生物學參數的影響。犬腎臟、胃或呼吸功能,以及犬和大鼠的心血管功能均沒有重要改變。 雄性和雌性小鼠非那雄胺口服LD50約為500 mg/kg。雌性和雄性大鼠非那雄胺口服 LD50分別為400和1000 mg/kg。
致癌和致突變作用
大鼠給予劑量高達每天320mg/kg的非那雄胺(相當於人建議使用劑量 每天5mg的3200 倍)24個月試驗顯示沒有致癌作用。
小鼠為期19個月致癌試驗中,每天250 mg/kg組(相當於人建議使用劑量每天5mg的2500倍)睾丸Leydig細胞腺瘤的發生率出現具有統計學意義的顯著性增加(P≤0.05);小鼠給予2.5 或每天25 mg/kg後沒有出現腺瘤(分別是人建議使用劑量的25和250倍)。
小鼠給予劑量為每天25mg/kg和大鼠給予每天40mg/kg以上(分別為人建議使用劑量每天5mg的250倍和400倍以上),均觀察到Leydig細胞增生的發生率增加。在給予高劑量非那雄胺的兩種嚙齒類動物試驗中均證實Leydig細胞增生改變和血清黃體激素(LH)增加(高於對照組2-3倍)有相關性。提示Leydig細胞改變源於血清LH水平的升高,而不是非那雄胺的直接效應。
大鼠或犬給予劑量為每天20和45 mg/kg的非那雄胺(分別為人建議使用劑量每天5 mg的200倍和450倍)一年或小鼠給予劑量為每天2.5mg/kg的非那雄胺(為人建議使用劑量每天5 mg的25倍)19個月均沒有出現與葯物有關的Leydig細胞改變。
體外細菌致突變試驗、哺乳動物細胞致突變試驗或體外鹼性洗脫試驗均顯示沒有致突變作用。體外染色體畸變試驗中,中國倉鼠卵巢細胞給予高濃度(450-550μmol)的非那雄胺後出現染色體畸變輕度增加。這些濃度相當於人給予5mg的非那雄胺產生的血漿峰濃度的4000-5000倍。此外,體外試驗中使用的濃度450-550umol在生物系統中是無法達到的。在小鼠體內染色體畸變試驗中,非那雄胺在最大可耐受劑量下(每天250mg/kg,為人建議使用劑量每天5mg的2500倍)沒有觀察到與給葯有關的染色體畸變數增加。
生殖毒性試驗
性成熟雄性兔給予每天80mg/kg的非那雄胺(為人建議使用劑量每天5 mg的800倍)12周,沒有出現生育力、精子數或射精量的改變。
性成熟雄性大鼠給予同樣劑量的非那雄胺 6或12周後,對生育力沒有顯著影響;但是如果繼續給葯至24周或30周,則出現生育力和受孕率的顯著降低,伴有精囊和前列腺重量的顯著降低。所有這些效應在停止給葯6周後可恢復。
使用非那雄胺的大鼠生育力的降低是繼發於其對附屬性器官前列腺和精囊的作用而導致精栓形成失敗。精栓在大鼠正常生育中是必須的,但與人類無關,因人不形成交配栓。大鼠和兔的睾丸或交配行為沒有出現與給葯有關的改變。
發育毒性試驗
懷孕大鼠給予劑量為每天100μg/kg-每天100mg/kg的非那雄胺(為人建議使用劑量每天5mg的1-1000倍),雄性後代出現劑量依賴性增加的尿道下裂,其發生率分別為3.6-100%。此外,當劑量≥每天30μg/kg(≥人建議使用劑量每天5mg的30%),懷孕大鼠的雄性後代的前列腺和精囊的重量降低,包皮分離延遲以及短暫的乳頭發育;當劑量≥每天3μg/kg(≥人建議使用劑量每天5mg的3%),出現泌尿生殖道間距縮短。大鼠產生這些影響的關鍵期為懷孕第16-17天。
上述改變是II型5a-還原酶抑制劑的預期葯理作用。許多改變,如尿道下裂出現於在子宮內暴露於非那雄胺的雄性大鼠,這與那些報道的II型5a-還原酶先天缺陷的男性嬰兒類似。在子宮內暴露於任何劑量的非那雄胺的雌性後代均沒有異常影響。
大鼠懷孕後期和哺乳期給予非那雄胺導致第一代雄性後代生育力輕度降低(每天3mg/kg;為人建議使用劑量每天5mg的30倍)。給予非那雄胺的雄性大鼠(每天80mg/kg;為人建議使用劑量每天5mg的800倍)和未給予非那雄胺的雌性大鼠交配後生出的第一代雄性或雌性後代均沒有出現發育異常。
兔懷孕第6-18天暴露於劑量高達每天1000mg/kg的非那雄胺(為人建議使用劑量每天5 mg的1000倍),其胎仔沒有出現畸形。
試驗研究了恆河猴在胚胎和胎仔發育期內懷孕第20-100天暴露於非那雄胺的子宮內效應,恆河猴比大鼠或兔能更好地預測對人類發育的影響。懷孕猴靜脈注射劑量高達每天800ng的非那雄胺(至少為攝入每天5mg的非那雄胺的男性精液導致懷孕婦女估計最高暴露量的60-120倍),沒有出現雄性胎仔畸形。為了證實恆河猴模型與人類胚胎發育的相關性,懷孕猴口服給予極高劑量的非那雄胺(每天2mg/kg;相當於人建議使用劑量每天5mg的20倍或大約為由男性攝入每天5mg的非那雄胺導致的估計最高暴露劑量的100-200萬倍),導致雄性胎仔外生殖器畸形。雄性胎仔沒有出現其它畸形,雌性胎仔在任何劑量下均沒有出現與非那雄胺有關的異常。 男性單劑量口服給予C-非那雄胺後,給葯劑量的39%從尿液中以代謝產物的形式(實際上尿液中沒有葯物原形)排泄,總量的57%從糞便中排泄。在該項研究中確定的非那雄胺的兩個代謝產物,在非那雄胺對5a-還原酶的抑制活性中只起很小部分的作用。
相對於單劑量靜脈注射相關劑量,非那雄胺的口服生物利用度大約為80%。該生物利用度不受食物影響。非那雄胺在給葯後2小時左右達到最大血漿濃度,在給葯6-8小時後完全吸收。非那雄胺的平均血漿清除半衰期為6小時。蛋白結合率約為93%。非那雄胺血漿清除率和分布容積分別約為165mL/min和76L。
重復給葯試驗證實非那雄胺隨時間推移有少量緩慢蓄積。每天給葯5mg後,非那雄胺血漿濃度的穩態谷值為8-10 ng/mL,且持續穩定一段時間。
非那雄胺的消除率在老年患者中有一定程度的降低。隨著年齡的增加,半衰期也延長,18-60歲男性的平均半衰期約為6小時,70歲以上男性的平均半衰期約為8小時。這一發現沒有臨床顯著性,因此不用減低劑量。
伴有慢性腎功能障礙(肌酐清除率在9-55mL/min范圍內)的病人,單劑量給予C-非那雄胺後的分布與健康志願者沒有差別。蛋白結合在腎功能障礙的患者體內也沒有改變。部分正常時由腎臟排泄的代謝產物從糞便中排泄。因此出現代謝產物糞便排泄增加,而相應地尿液排泄減少。伴有腎功能損害的非透析病人不需調整葯量。
服用非那雄胺7-10天後病人的腦脊液(CSF)中可回收到非那雄胺,但葯物不是主要集中在CSF中。每天服用本品5mg的患者精液中也回收到非那雄胺。在成年男性中,非那雄胺5g對血循環中的DHT水平沒有影響,而精液中非那雄胺的量比這一劑量還要少50-100倍(見動物毒理學,發育毒性)。