Ⅰ 儿童必看的20部电影
《寻梦环游记》、《触不可及》、《阿甘正传》、《美丽人生》、《小男孩》、《当幸福来敲门》、《菊次郎的夏天》、《千与千寻》、《超能陆战队》、《三傻大闹宝莱坞》。
《天堂电影院》、《海上钢琴师》、《机器人总动员》、《神偷奶爸》、《忠犬八公的故事》、《放牛班的春天》、《入殓师》、《大鱼》、《真爱至上》、《海洋之歌》。
阿里和他妹妹换鞋的电影叫《小鞋子》。
给儿童推荐电影往往需要具备温润如水的故事、不戏谑不过度戏剧的情感。
1 、珍惜失去与拥有:《寻梦环游记》
“当这个世界没有人再记得你的时候,你将真正从这个世界消失。”
这个电影讲述的故事虽然是个很套路很正规的故事,但是却将“死亡”这件事以最童话的方式表达出来,这也是能够向儿童教授什么叫做“失去”和“拥有”的最善良最温柔的方式了吧。失去的和拥有的,都是人生值得好好宝贵的财富。
2、 时常心中有爱:《触不可及》
这是一个残疾人和黑人看护的友情故事,他们之间没有任何的种族歧视,没有任何的残疾歧视,没有任何的阶级和贫富歧视。
他们只是简简单单地生活相伴、情感相依,他们二人虽然年龄、阶级、肤色,甚至银行账户里的存款都差距甚远,但是他们依旧可以平等互爱,尊重彼此,听来简单,但对于早就对社会阶级形成既定习惯看法的我们这些成年人,何其难能够做到这么“善良”呢?
3 、“真诚”的价值:《阿甘正传》
《阿甘正传》中的阿甘曾参过军、有过喜欢的女孩、被人欺负过,但却因为智力的原因从未怀疑过别人对他的叮嘱。
虽然在现实生活中像阿甘这种人早就不知道在哪里吃亏去了,但电影却依旧执意将阿甘塑造成为一个“执拗”的人、“固执”的人、“愿意选择相信”的人、不随意揣测他人恶意的人、一个“真诚”的人。
以上内容参考:儿童必看的20部电影 十大儿童必看电影 - 教育之家
Ⅱ 21世纪3040岁有多少单身男女
据中国新闻周刊报道,国家民政局数据显示,中国30岁以上单身男女人数已近2亿。
如今有第四次单身潮21世纪初到2014年一组人口普查的数据表明,北京和上海两地的单身男女已经冲破百万。
Ⅲ 16岁的男孩有爱情吗
当然有
爱情是不分年龄的
只要爱
就去爱
像我
12
已经两个女朋友了
不必在乎别人怎么看
只要自己爱着她
那么
你的爱就有意义
也就应该去爱
Ⅳ 3040岁的人买太平洋的什么险最划算
专家建议你们夫妻了解万全重疾+意外+住院医疗,宝宝的建议了解下鸿运年年或状元红,一定要加上豁免……咨询内容:夫妻都有社保,儿子才出生40天,主要想考虑孩子的教育金,我们只要太平洋保险。家庭年收入8到10万,请太平人寿专家帮忙设计保险方案。咨询网友:彩蝶(深圳)专家解答:深圳太平洋人寿刘磊首先感谢你对我们太平洋保险公司的支持和关爱。谢谢~!夫妻都有社保,但是还是建议您们补充一些商业保险,因为您们是宝宝最直接是保险。考虑给宝宝投教育险,您们的观点和明确了。有一款保险是集,教育金,创业金,婚嫁金,养老金于一体的险种。保障终身。20年前是每两年领保额的8%,20年后是每一年领保额的5%,直到终身。具体细节方面还需您们的详细资料才能设计出适合的险种。因为适合自己的保险才是最好的。就像我们穿衣服一样,什么样的人穿多大码数的衣服,这样穿起来才合身。深圳太平洋人寿孙孝敏首先很感谢你对太保的信任与支持,但你所提到的岁岁登高已经停售了,建议你们夫妻了解万全重疾+意外+住院医疗,宝宝的建议了解下鸿运年年或状元红,一定要加上豁免!建议保费一共不要超过年收入的10%--20%。您们夫妻的年龄也是需要补充的。深圳太平洋人寿林感谢你对太保的信任。也许太保的很多同仁暂时都还没看到你的信息,相信我们都会给你提供满意的建议和方案的。根据你所提供的信息,由于你们家庭目前都没有什么银行贷款之类,而且老人暂时也用你们支出养老费用,负担相对不太重。相信对于商业保险,你已经有了清晰的认识。由于你们夫妻都有社保,需要补充的是重大疾病保障+意外险(附加意外伤害医疗)+定期寿险+养老险,宝宝也应该考虑重大疾病保障+意外伤害(附加医疗)+教育金。对了,宝宝上了深圳少儿医保吗?南京太平洋人寿孟峰峰先大人后小孩,养老只是人生的一大问题。还有健康,子女教育。建议先给自己投保,大人是孩子的最好保障。你可以选择重疾,医疗和意外。孩子以保障为先,教育金的话属于储蓄型的,可以附加高中教育金和大学教育金,和保费豁免。
扩展阅读:【保险】怎么买,哪个好,手把手教你避开保险的这些"坑"
Ⅳ 我想学嵌入式linux方向 我想请问用学linux下的QT程式设计吗 有必要学吗
嵌入式linux方向 ?? 这还是有很多的方向的啊
嵌入式系统分为4层, 硬体层、驱动层、作业系统层和应用层。
建议你先看这本书 嵌入式资料整合第一辑.pdf
零基础建议先学习C语言。 然后从微控制器MCS51入门,初期可以选择用protues模拟,积累到一定程度可以买普中开发板(MCS51和STM32一体的)。初学MCS51不要过分依靠教科书,汇编视个人情况而定,有困难不要死抠。 C51的一些关键知识点: 二进位制与16进位制换算,KEIL等开发环境,下载等C语言基础就不说了。 流水灯、数码管、独立按键、定时器、16*16键盘、点阵、LCD1602、12864、DS18B20这些都是常用的,开发板也有例子,照着学下来。 如果C51玩的很遛了可以选择完STM32F103C8,熟悉一下ARM核心。C8和MCS51差不多,资源很富一些。需要注意的是STM32采用韧体库程式设计,入门以后配置起来比51更容易。 C8差不多了可以玩STM32F103ZET6这类的板子,这时候玩玩像USB、SD、乙太网之类的高阶货。熟悉一下各类协议栈、RTOS之类。 如果ZET6也玩的很遛了嵌入式底端应聘个5k~7k以上的岗位不在话下了。 再想深入一下可以试着玩一下linux、ARM9或A8。这时候就可以往系统的概念走了
在学习嵌入式Linux之前,肯定要有C语言基础。汇编基础有没有无所谓(就那么几条
汇编指令,用到了一看就会)。C语言要学到什么程度呢?越熟当然越好,不熟的话
也要具备基本技能。比如写一个数组排序、输入数字求和什么的。学C语言唯一的方
法是多写程式多练习,编译出错没关系,自己去解决;执行出错没关系,自己去分析
。以前我是用VC来练习C语言的,经常去尝试着写一些C语言竞赛的题目。它们是纯C
、纯数学、纯逻辑的题目,不涉及介面这些东西,创客学院的嵌入式视讯很适合提高
你的程式设计能力。
平台有很多,跟你选择的学习平台有关系,是否具有真实企业案例的学习和实战是一大参照。推荐你可以学习华清创客学院的教程,每个知识点都有对应的案例,理解起来很容易,零基础入门的量身教程。线上问答让你的每天的问题可以得到及时的解答,不留尾巴。课程内容干货多,废话少,互动式让枯燥的课程变得生动有趣,加强你的学习欲望。
如果在北京的话,推荐你去荣新IT培训中心,我有朋友就在那培训的,现在上班了,工资很高呢
嗯,很多学校都学ARM,我们老师文全刚还出了一本书,基于ARM的汇编程式设计,目前唯一一本基于ARM汇编的教材
目前我在联想网路公司实习,我觉得,公司的产品会升级,CPU也可能会换,所以学习以ARM为例,但不要只看ARM,有几门课程我觉得比较重要:linux作业系统、作业系统原理、微机原理、计算机网路(嵌入式离不开网路啊)、资料结构、C语言
我们的课程还有windows CE.程式设计、硬体描述语言、计算机组成原理等
我是在粤嵌-嵌入式学校学习的,他们的教学理念很不一样,他们可以免费试听有兴趣可以去看看。
ubuntu ?用处不大。
其实你主要会用,任何 Linux 都可以用。但你如果连 Linux 都不会,那么任何 Linux 都不够你用。
建议装 Fedora 学习。至少安装开发部分的软体包方便,实在不行可以选择全部安装。
至于嵌入式开发,那么至少 Linux 必须精通。注意是开发精通,而不是用精通。最主要的还是看你嵌入式开发哪方面了。
学习嵌入式linux之前必须要做好心理准备:
第一,要明白学好嵌入式linux不是一件一蹴而就的事,一定要能坚持使用它,特别是在使用初期,由于在linux中,使用者许可权很大,做任何事情都很自由,所以,你往往需要知道你做的每一步在干什么,系统做了些什么,这需要时间去掌握,(背命令不是一件好的学习方法,相信我你一定会在你背完之前全部忘光),尽量掌握常用命令;
第二,在学习初期,你一定会遇到很多困难,或者说各种困难,所以你最好先将你linux中的重要内容备份,因为,在你学习的过程中,很可能将系统搞废(eg:源混乱等);
第三,如果你想在以后的生涯中在软体行业工作的话,学习linux是一项基本技能,所以打从你打算学习linux那天起,放弃windows吧!因为它除了能给你带来片刻的娱乐,别无其他;
第四,如果你只是想应付一下作业系统的课程,劝你最好别学,或者说不要指望能用的怎么样,原因我说了,这很耗时间,而且如果你学不好的话,你在linux中开发的机会就很少,或者说几乎没有,它的优势就消失了,然后随着时间的流逝,你就会全部忘记她。要深入学习,就到华清的星创客高阶班,专案实战丰富+职场老鸟带领。
要学好嵌入式linux需要做些什么:
第一,要多google,因为我不可能,也不可以给你解答所有内容,我只能告诉你一些关键点,甚至我会故意隐瞒答案,因为在寻找答案的过程中,你会学到更多的知识,学习linux,更要学习一种geek的精神,python之禅中也说过:以总结分享为荣,以跪*求其解为耻;
第二,要多动手,不要怕什么搞坏了怎么办,你不搞坏,不去动手,就永远不会有收获,既然你在linux中是自由的,那就发挥自己的权利;
第三,学习linux,就意味着更快的开发效率,等更多关于软体本身或者说作业系统本身的理解,(给你装的系统里为ubuntu12.04,它已经封装的很臃肿了,但是考虑到你没有很多时间投入其中,所以给你装了它),但是怎么用它提高开发效率,需要你在学习的过程中不断总结。
FPGA硬体Verilog本硬体描述语言虽看写程式码描述电路功能模组连线看硬体语言背对映硬体电路FPGA关键
习FPGA要定定力首先基本数电要写程式码要解模组功能要看数BUG我推荐买发板般发板配套教程配合发板写调FPGA才提高写关键性东西(跨钟域操作状态机亚稳态消除毛刺些理解功夫)
硬体软体同硬体候卡经验现找工作单位要求3-5应届种限制公司接受应届毕业机要握别沟通做写
我觉硬体软体区别硬体越越珍贵软体找合适机转管理层吧3040岁写软体思维能轻比跳跃
我推荐软硬结合板卡设计始画板写程式码(管微控制器ARM,FPGA都)除错我觉才算比较站久远点
意见我做硬体(板微控制器都做)
Ⅵ 有什么比较好看的经典的电影.
我看过的觉得非常好的外国经典电影《朗读者》《公众之敌》《决战犹马镇》《朱诺》《教父》《飞越疯人院》《洛奇》《猎鹿人》《走出非洲》《雨人》《沉默的羔羊》《杀无赦》《辛德勒的名单》《阿甘正传》《勇敢的心》《泰坦尼克号》《无间道风云》《梦幻女郎》《百万宝贝》《费城故事》《假如爱有天意》《七宗罪》《加勒比海盗》《这个杀手不太冷》《肖申克的救赎》《现代启示录》《断背山》《廊桥遗梦》《理发师陶德》《太阳泪》《木乃伊》《燃情岁月》《卡萨诺瓦》《玛歌皇后》《红与黑》《末路狂花》《珍珠港》《风语者》《碟海计中计》《极限特工》《王者之心》《征服者》《斯巴达三百勇士》《十一罗汉》《搏击俱乐部》《拳坛暗影》《世贸中心》《海啸之后》《完美风暴》《雾都孤儿》《义海雄风》《赎罪》《哈特之战》
Ⅶ 今年的什么电影好看
我来推荐一些给你:最近上映的新片有:国内:在线播放: http://www.yoylive.com 《南京南京》《东邪西毒终极版》《神枪手》《新宿事件》《非诚勿扰》《赤壁.下》《梅兰芳》《叶问》《剑蝶》《画皮》《保持通话》《李米的猜想》《文雀》《赤壁》《爱情万岁》《我的老婆是赌圣》《功夫之王》《江山美人》《长江7号》《大灌篮》《投名状》《夺帅》《三国志之见龙卸甲》《命运呼叫转移》《独自等待》《宝葫芦的秘密》《不能说的秘密》《导火线》《色戒》《天下第二》《我叫刘跃进》《棒棒老虎鸡》《大电影数百亿2》《彩票也疯狂》《苹果》 国外:在线播放: http://www.yoylive.com/channel/?1.html 《怒火攻心2:高压电》《异能》《速度与激情4》《金刚狼》《拳霸2》《超速绯闻》《奇幻精灵事件簿》《决胜21点》《全民超人》《天灾》《蝙蝠侠:黑暗骑士》《木乃伊3:龙的诅咒》《黑暗崛起》《异形大战铁血战士2:镇魂歌》《夺宝奇兵4:印第安纳·琼斯与水晶头骨王国》《哈利波特与混血王子》《功夫熊猫》《纳尼亚传奇2》《钢铁侠》《史前10000年》《虎胆龙威4》《谍影重重3》《第一滴血4》《恶灵骑士》《急速漂移》《天外来菌》《电锯惊魂4》《怪物史莱克3》《惊变28周》《变形金刚》《尼斯湖水怪》《狙击生死线》《哈利·波特5》《蜘蛛侠3》《国家宝藏2 》《火线保镖》《我是传奇》《黑暗物质三部曲之金色罗盘》《美味情缘》《魔法玩具城》《美国黑帮》《侏罗纪公园》《加勒比海盗》《查理的战争》《美女与野兽》《斯巴达300勇士》《贝奥武夫:北海的诅咒》 2009年已经上映电影有:《奇幻精灵事件簿》《决胜21点》《全民超人》《天灾》《蝙蝠侠:黑暗骑士》《木乃伊3:龙的诅咒》《夺宝奇兵4:印第安纳·琼斯与水晶头骨王国》《哈利波特与混血王子》 《变形金刚2》 《9号机器人》 这些都是比较热门的,呵呵,当然还有很多,可以到 www.yoylive.com 看看,都是在线观看的 以下这些都是还没有出的影片,我都是在 www.yoylive.com 看到的预告片,呵,都是些蛮精彩的刘德华与范冰冰大s的《未来警察》 赵文卓与周迅的《苏乞儿》 洪金宝与甄子丹的《叶问2》 徐克与刘嘉玲李冰冰的《通天帝国》 赵本山与王家卫,梁朝伟的《一代宗师》 周星驰的《青蜂侠》 ` 张艺谋的《金陵十三钗》 冯小刚的《唐山大地震》 陈凯歌的《赵氏孤儿》 夏〃想妳鳥☆
Ⅷ 3040岁冬季女装搭配怎么能展现女性的身材曲线
3040岁冬季女装搭配如下:
1、中长款衬衫连衣裙,打底A字裙中长款的版型,A字裙摆的设计修饰腿部线条,冬天配上大衣风衣,搭配高跟鞋,穿上去清新有减龄,能更好修饰身形。
2、条纹拼接A字裙,时尚减龄塑身款式又能展现女性的身材美,根据亚洲人人体工学设计,流畅自然地剪裁,简单但不失随性,彰显优雅气质。
3、中长款时尚碎花连衣裙,拼接的设计很显高呢,展现出靓丽的姿态,轻柔纤长,手工艺印花,质地透气透气,鲜艳的色彩设计,展现女人独有的优雅魅力。
4、欧版刺绣连衣裙,气质条纹中长款的版型,修身剪裁很有黄金比例身材曲线,轻柔纤长,儒雅显气质,弹性好舒适柔软,时尚减龄。
5、蕾丝连衣裙,V领中长款气质个性十足的设计,不挑身材的款式今年开始流行,简约大气,不管是内衬还是外穿,减少了厚重感,彰显品质。
6、金丝绒假两件连衣裙,洋气减龄遮修饰颈部线条更显气质,而且优雅,收腰设计很显瘦且提拉身高,质地透气透气,展现出靓丽的姿态,更显灵动和优越感。
7、显瘦高领打底连衣裙,纯色的设计上下线条分割两件套视觉妙趣感,很简约的感觉,能够更好的展现自己,展现女人的身材曲线。
Ⅸ 非那雄胺片的药品信息
【通用名】非那雄胺片
【商品名】保列治®(PROSCARÒ)
【汉语拼音名】Feinaxiongan
【英文名】Finasteride
【规格】5mg
【包装】铝塑板包装,10片/盒,10片X2板/盒
【有效期】 36个月
【执行标准】 JX20060063
【进口药品注册证号】 H20110485
【生产企业】
公司名称:Merck Sharp & Dohme Limited
地址:Hertford Road, Hoddesdon, Hertfordshire, EN11 9BU, United Kingdom
生产厂名称:MSD International GmbH (Puerto Rico Branch) LLC
地址:Road #2, Kilometer 60.3, Sabana Hoyos, Arecibo, PR 00688, Puerto Rico
包装厂名称:Merck Sharp & Dohme Limited
地址:Shotton Lane, Cramlington, Northumberland, NE23 3JU, United Kingdom
【化学名称】 N-(1,1-二甲基乙基)-3-氧-4-氮杂-5-甾-1-烯-17-酰胺
【化学结构式】
【分子式】C23H36N2O2
【分子量】372.55
【性状】
本品为异形薄膜衣片,除去包衣后显白色或类白色
【适应症】
1、本品适用于治疗和控制良性前列腺增生(BPH)以及预防泌尿系统事件
—降低发生急性尿潴留的危险性。
—降低需进行经尿道切除前列腺(TLRP)和前列腺切除术的危险性。
2、本品可使肥大的前列腺缩小改善尿流及改善前列腺增生有关的症状,前列腺肥大患者适用于本品治疗。
【用法用量】
推荐剂量是每天1片,每片5毫克,与或不与食物同服。
肾功能不全患者剂量
对于各种程度不同的肾功能不全患者肌酐清除率低至 9毫升/分钟)不需调整给药剂量,因为药代动力学研究证实非那雄胺的体内过程没有任何改变。
老年人剂量
尽管药代动力学研究显示 70岁以上患者非那雄胺的清除率有所降低,但不需调整给药剂量。 本品具有良好的耐受性。
在PLESS研究中对1524名患者每天服用5毫克本品和1516名患者服用安慰剂进行了为期4年多的安全性评价。4.9%(74名患者)由于与本品有关的不良反应而中断治疗与之相比安慰剂组是33%(50名患者)。服用本品的患者中37%(57名患者)以及安慰剂治疗的患者中2.1%(32名患者)由于与性功能有关的不良反应而中断治疗,这是报道最多的不良反应。
在4年多的研究中被研究人员认为可能,很可能和确定与本品有关发生率≥1%且大于安慰剂的临床不良反应主要是性功能受影响、乳房不适和皮疹。在研究的第年中服用本品的患者8.1%发生阳痿而用安慰剂的患者为3.7%.性欲降低者为6.4比3.4%.射精降碍为0.8比0.1%。在研究的第二至第四年中,两个治疗组间这三种不良反应的发生率没有明显差异。第二至四年的累积发生率阳痿(本品5.1%.安慰剂5.1%).性欲降低(2.6%;2.6%1;射精障碍(0.2%.0.1%)。
在第一年中用本品和安慰剂射精量减少的患者分别为3.7和0.8%,在第二至四年中累积发生率本品为1.5%、安慰剂为0.5%。在第一年中报道本品组和安慰剂组出现乳腺增生为(0.5%,0.1%).乳房触痛(0.4%.0.1%)以及皮疹(0.5%,0.2%)。第二至四年的累积发生率,乳腺增生1.8%,1.1%).乳房触痛(0.7%,0.3%).及皮疹(0 5%,0 1%)。
在为期一年、安慰剂对照的III期临床研究以及五年延长期(853名患者延长治疗至五到六年)的研究中,不良反应的情况与在PLESS中二至四年的报道相似。未发现随本品治疗期延长而增的不良反应。新出现的与药物有关的性功能方面的不良反应的发生率随治疗时间的延长而降低。
其他长期研究资料
在一项为期7年,安慰剂对照的临床研究中,共人选了18,882名健康男性。在其中9060名男性进行前列腺针吸活组织检查的数据分析中,观察到前列腺癌的发生在本品中有803名(18.4%);在安慰剂组中有1147名(24.4%)。通过前列腺针吸活检资料发现患前列腺癌在Gleason评分为7-10的在本品组中有280名(6.4%),而在安慰剂组中有237名(5.1%)。进一步分析显示在本品组的高评分前列腺癌病人的增加可能由于因为本品对前列腺体积的作用而产生的检测偏差而引起。在此项研究中所有被诊断为前列腺癌的病例中,大约98%的病人在诊断时被归类为囊内肿瘤(临床T1期或T2期)。Gleason评分7-10的临床意义尚不清楚。
乳腺癌
在入选了3047名男性、为期4-6年,与安慰剂和对照药进行对照的MTOPS研究中接受非那雄胺治疗的男性中有4例乳腺癌病例,未接受非那雄胺治疗的男性中没有乳腺癌病例。在入选了3040名男性为期4年安慰剂对照的PLESS研究中接受安慰剂治疗的男性中有2例乳腺癌病例但接受非那雄胺治疗的男性中没有乳腺癌病例。在入选了1 8882名男性、为期7年、安慰剂对照的前列腺癌预防试验(PCPT)中.接受非那雄胺治疗的男性中有1例乳腺癌病例,接受安慰剂治疗的男性中有1例乳腺癌病例。已有关于使用非那雄胺的男性中发生乳腺癌的上市后报告。非那雄胺的长期使用与男性乳腺肿瘤形成之间的关系尚未知。
产品上市后经验
以下是产品上市后报道的与保列治和/或低剂量非那雄胺有关的不良反应。由于这些不良反应是规模不确定的人群自发报告的因而有时不可能对其发生率进行可靠地评估或者确定其与药物暴露之间的因果关系。
免疫系统疾病:超敏反应+包括瘙痒感,风疹及面唇部肿胀。
精神疾病:抑郁。
生殖系统和乳腺疾病:睾丸疼痛在停止治疗后继续存在的勃起功能障碍男性不育和/或精液质量差。已有报告称停止非那雄胺用药后精液质量恢复正常或出现改善。
实验室化验结果
评价实验室检查结果时,应考虑到服用本品的患者(见注意事项)PSA水平降低的情况。
服用本品或安慰剂的患者中,标准实验室参数没有其它差别。 本品不适用于妇女和儿童。
本品禁用于以下情况.
.对本品任何成份过敏者。
.妊娠——怀孕和可能怀孕的妇女(见孕妇及哺乳期妇女用药)。 一般注意事项
对于有大量残留尿和/或严重尿流减少的患者,应该密切监测其堵塞性尿路疾病。
对PSA及前列腺癌检蠢的影响
目前为止,用本品治疗前列腺癌患者还未见临床疗效。在对照的临床研究中,通过系列PSAs和前列腺活检,对前列腺增生和前列腺特异抗原(PSA)升高的患者进行监测。这些对前列腺增生的研究中,本品未改变前列腺癌的检测率,并且使用本品与使用安慰剂的患者前列腺癌的总发病率没有显著差异。
建议在接受本品治疗前及治疗一段时间之后定期做直肠指诊,以及其它的前列腺癌检查。血清PSA也用于前列腺癌的检查。一般来说,基线PSA>10纳克/毫升(Hybritech)则提示应进一步检查并考虑活检;PSA水平在4和10纳克/毫升之间建议作进一步检查。在患有或未患有前列腺癌的男性中PSA水平存在一定的重叠。因此,患前列腺增生的男性,不管是否服用本品,若PSA值在正常参考范围内并不能排除前列腺癌的可能性。若基线PSA<4纳克/毫升也不能排除前列腺癌。
即使伴有前列腺癌,本品可使前列腺增生患者血清PSA浓度大约降低50%。在评价PSA数据且不排除伴有前列腺癌时,应考虑本品会使前列腺增生患者的血清PSA水平降低。虽然患者有个体差异,在PSA数值范畴数据,其降低程度是可预测的。对来自3000多名患者的双盲、安慰剂对照的4年期本品长期疗效和安全性研究(PLESS)的PSA数据的分析证明,典型患者使用本品治疗6个月或更长,与未经治疗的男性正常PSA值比较,其PSA值应该加倍。这种调整不但保留了PSA检测的灵敏性和特异性,而且保持它检查前列腺癌的效能。
应谨慎评价使用非那雄胺治疗的患者的PSA水平持续增高,包括考虑本品治疗的非依从性。
本品不会引起游离PSA百分比(游离PSA/总PSA)的显著下降,而且在本品的影响下游离PSA/总PSA值保持恒定。当游离PSA百分比用于检测前列腺癌时,其值无需调整。
药物/实验室检查相互作用
对PSA水平的影响
血清PSA浓度与患者年龄和前列腺体积有关,而前列腺体积又与患者年龄有关。当评价PSA实验室测定结果时,应考虑接受本品治疗的患者PSA水平降低的事实。大多数患者,在治疗的第一个月内PSA迅速降低,随后PSA水平稳定在一个新的基线上。治疗后基线值约为治疗前基线值的一半。因此,用本品治疗六个月或更长的典型患者,在与未经治疗男性的正常PSA值相比较时PSA值应该加倍。临床解释见注意事项–对PSA和前列腺癌检查的影响。
【孕妇及哺乳期妇女用药】
本品禁用于怀孕或可能受孕的妇女(见【禁忌】)。
由于包括非那雄胺在内的lI型5α-还原酶抑制剂类药物具有抑制睾酮转化为双氢睾酮的作用,当怀孕妇女服用后,可引起男性胎儿外生殖器异常。
接触非那雄胺——对男性胎儿的危险性
由于存在吸收非那雄胺后,继而对男性胎儿产生危险的可能性,当妇女怀孕或可能受孕时,她们不应触摸本品的碎片和裂片。本品为包衣片,在正常情况下可避免接触其活性成份。因此,所提供的药片应没有破裂。
【哺乳妇女】
本品不适用于女性。
尚不知非那雄胺是否从人乳汁排泄。
【儿童用药】
本品不适用于儿童。
儿童用药的安全性和有效性资料还未确定。
【老年用药】
见[用法用量]项的具体描述。 尚未确定具有临床重要意义的药物相互作用。本品对细胞色素P450-相关的药物代谢酶系统没有明显影响。在男性中已被检测的化合物有普萘洛尔、地高辛、格列本脲,华法林、茶碱和安替比林,它们均未发现与本品有临床意义的相互作用。
其它联合治疗
虽然没有进行特异的药物相互作用研究,但在临床研究中本品与血管紧张素转换酶抑制剂、对乙酰氨基酚、乙酰水杨酸、a-阻滞剂、b-阻滞剂、钙通道阻滞剂,心脏病用硝酸酯类,利尿剂,H2拮抗剂,HMG-CoA还原酶抑制剂,非甾体抗炎药(NSAIDs),喹诺酮类和苯二氮卓类同时使用时,没有发现明显的临床不良相互作用。
【药物过量】
服用本品单次剂量高达400毫克,以及服用本品多次剂量每天80毫克共3个月的患者未见不良反应。
对本品用药过量没有推荐的特异治疗。 本品为一种4-氮杂甾体化合物,它是睾酮代谢成为更强的雄激素双氢睾酮(DHT)过程中的细胞内酶-II型5-还原酶的特异性抑制剂。而良性前列腺增生(BPH)或称作前列腺肥大取决于前列腺中睾酮向DHT的转化。本品能非常有效地减少血液和前列腺内DHT。非那雄胺对雄激素受体没有亲和力。
临床药理学
良性前列腺增生(BPH)主要发生于50岁以上的男性患者,并且随着年龄的增加发病增多。流行病学研究显示前列腺增大者发生急性尿液潴留和需要进行前列腺手术的危险性增加3倍。患有前列腺增大的男性出现中等至严重程度泌尿系统症状和尿流率下降的可能性是前列腺较小的男性的3倍。
前列腺的发育和增大以及随后出现的良性前列腺增生(BPH)有赖于体内有效的雄激素双氢睾酮(DHT)的含量。睾酮由睾丸和肾上腺分泌,然后快速被主要分布于前列腺、肝脏和皮肤中的II型5a-还原酶转化成双氢睾酮(DHT),然后优先结合于这些组织中的细胞核。
非那雄胺是人类II型5a-还原酶竞争性抑制剂,能慢慢与II型5a-还原酶形成稳定的酶复合物。这一复合物的循环过程非常缓慢(t1/2为30天)。体内和体外试验证明非那雄胺是II型5a-还原酶的特异性抑制剂,与雄激素受体没有亲和力。
单剂量给予5mg的非那雄胺后可使血清DHT浓度快速下降,最大效应出现于给药后8小时。血浆非那雄胺浓度在24小时内有变化,而这一时期内血清DHT水平仍然保持不变,说明血浆药物浓度与血浆DHT浓度不直接相关。
BPH患者以5mg/天剂量服用非那雄胺4年后,血循环中的DHT浓度大约平均降低70%,并且伴有前列腺体积缩小约20%。此外,PSA比基线值降低了大约50%,说明前列腺上皮细胞生长减少。DHT水平的抑制、增生的前列腺的退化并伴有PSA水平的降低在研究的4年中能一直维持。在这些研究中,睾酮的血循环水平大约增加10-20%,但仍在生理水平范围内。
择期进行前列腺切除术的病人服用本品7-10天后,可引起前列腺内DHT水平降低大约80%。前列腺内睾酮的水平增加至治疗前的10倍。
健康志愿者使用本品治疗14天后停药,DHT水平在大约2周内回复至治疗前的水平。治疗3个月的病人,其前列腺的体积缩小大约20%,停药3个月后,又返回至接近基线值。
与安慰剂相比,非那雄胺对血循环中的皮质醇、雌二醇、催乳素、甲状腺刺激激素或甲状腺素的循环水平没有影响。对血脂(如总胆固醇、低密度脂蛋白、高密度脂蛋白和甘油三酯)或骨密度没有具临床意义的影响。治疗12个月的病人黄体激素(LH)增加约15%,促卵泡激素(FSH)增加约9%;但是这些激素水平仍在生理范围内。促性腺激素释放激素刺激生成的LH和FSH的水平没有改变,说明没有影响垂体睾丸轴的调节控制。给予健康男性志愿者本品24周以评价精液参数,结果显示本品对精子浓度、活动度、形态或pH值没有具临床意义的影响。试验中观察到射精量平均减少0.6ml,伴有每次射精的精子总量减少。这些参数仍在正常范围内,并且停止用药后可以逆转。
非那雄胺可以抑制C19和C21类固醇代谢,因此对肝脏和外周的II型5a-还原酶均有抑制作用。血清DHT代谢产物雄烯二醇葡萄糖苷酸和雄甾酮葡萄糖苷酸也显著减少。这一代谢模式与在先天性II型5a-还原酶缺乏的患者中观察到的相似,后者体内DHT的水平明显降低,前列腺较小,并且不会患BPH。这些个体在出生时有泌尿生殖缺陷和生化异常,但没有因II型5a-还原酶的缺乏造成其他重要的临床疾患。
动物药理学
在雄性大鼠和犬体内试验中证实了非那雄胺抑制5a-还原酶和阻止DHT形成的能力。 试验是为了证实前列腺DHT水平的降低或前列腺体积的缩小。大鼠皮下注射0.1mg的非那雄胺 4小时后,出现前列腺DHT浓度的降低。犬口服给予1mg/kg的非那雄胺(18小时内分4次给予),在最后一次给药后6小时出现前列腺DHT浓度的降低。这些研究证明了非那雄胺在体内可以阻止DHT形成。
DHT浓度的降低导致了前列腺体积减小。性成熟犬口服给予每天1mg/kg的非那雄胺,共6周出现前列腺体积缩小。给药前和给药后前列腺体积的比较显示非那雄胺可以使前列腺体积缩小40%以上。相似效应出现于给予睾酮的未成熟雄性去势大鼠中。口服剂量为0.1mg/天的非那雄胺可明显抑制外源性睾酮对附属性腺的生长作用,这是由于对5a-还原酶的特异性抑制作用。每天2.5 mg的非那雄胺不能抑制外源性DHT对实验动物精囊和前列腺的促生长作用。
本品在大鼠前列腺胞液中与雄激素受体没有亲和力,因此没有直接的抗雄激素活性。浓度高达10M的非那雄胺不能防止H-DHT的结合, 而未标记的DHT抑制其结合, IC50为2.9nM。
在大鼠、小鼠或兔体内进行的标准试验证实非那雄胺不能抑制促性腺激素分泌或显示任何抗雌激素、亲子宫、抗孕激素、雄激素样或孕激素样活性。这些数据与非那雄胺是特异性5a-还原酶,没有其它激素样活性相一致。
在肝脏毒性试验中,犬口服给予每天40mg/kg的非那雄胺 28天。取静脉血测定ALT(SGPT)和AST(SGOT)。两项转氨酶均没有升高,说明非那雄胺不会引起肝脏损伤。
其它一些药理学研究用于评价非那雄胺对器官系统和生物学参数的影响。犬肾脏、胃或呼吸功能,以及犬和大鼠的心血管功能均没有重要改变。 雄性和雌性小鼠非那雄胺口服LD50约为500 mg/kg。雌性和雄性大鼠非那雄胺口服 LD50分别为400和1000 mg/kg。
致癌和致突变作用
大鼠给予剂量高达每天320mg/kg的非那雄胺(相当于人建议使用剂量 每天5mg的3200 倍)24个月试验显示没有致癌作用。
小鼠为期19个月致癌试验中,每天250 mg/kg组(相当于人建议使用剂量每天5mg的2500倍)睾丸Leydig细胞腺瘤的发生率出现具有统计学意义的显著性增加(P≤0.05);小鼠给予2.5 或每天25 mg/kg后没有出现腺瘤(分别是人建议使用剂量的25和250倍)。
小鼠给予剂量为每天25mg/kg和大鼠给予每天40mg/kg以上(分别为人建议使用剂量每天5mg的250倍和400倍以上),均观察到Leydig细胞增生的发生率增加。在给予高剂量非那雄胺的两种啮齿类动物试验中均证实Leydig细胞增生改变和血清黄体激素(LH)增加(高于对照组2-3倍)有相关性。提示Leydig细胞改变源于血清LH水平的升高,而不是非那雄胺的直接效应。
大鼠或犬给予剂量为每天20和45 mg/kg的非那雄胺(分别为人建议使用剂量每天5 mg的200倍和450倍)一年或小鼠给予剂量为每天2.5mg/kg的非那雄胺(为人建议使用剂量每天5 mg的25倍)19个月均没有出现与药物有关的Leydig细胞改变。
体外细菌致突变试验、哺乳动物细胞致突变试验或体外碱性洗脱试验均显示没有致突变作用。体外染色体畸变试验中,中国仓鼠卵巢细胞给予高浓度(450-550μmol)的非那雄胺后出现染色体畸变轻度增加。这些浓度相当于人给予5mg的非那雄胺产生的血浆峰浓度的4000-5000倍。此外,体外试验中使用的浓度450-550umol在生物系统中是无法达到的。在小鼠体内染色体畸变试验中,非那雄胺在最大可耐受剂量下(每天250mg/kg,为人建议使用剂量每天5mg的2500倍)没有观察到与给药有关的染色体畸变数增加。
生殖毒性试验
性成熟雄性兔给予每天80mg/kg的非那雄胺(为人建议使用剂量每天5 mg的800倍)12周,没有出现生育力、精子数或射精量的改变。
性成熟雄性大鼠给予同样剂量的非那雄胺 6或12周后,对生育力没有显著影响;但是如果继续给药至24周或30周,则出现生育力和受孕率的显著降低,伴有精囊和前列腺重量的显著降低。所有这些效应在停止给药6周后可恢复。
使用非那雄胺的大鼠生育力的降低是继发于其对附属性器官前列腺和精囊的作用而导致精栓形成失败。精栓在大鼠正常生育中是必须的,但与人类无关,因人不形成交配栓。大鼠和兔的睾丸或交配行为没有出现与给药有关的改变。
发育毒性试验
怀孕大鼠给予剂量为每天100μg/kg-每天100mg/kg的非那雄胺(为人建议使用剂量每天5mg的1-1000倍),雄性后代出现剂量依赖性增加的尿道下裂,其发生率分别为3.6-100%。此外,当剂量≥每天30μg/kg(≥人建议使用剂量每天5mg的30%),怀孕大鼠的雄性后代的前列腺和精囊的重量降低,包皮分离延迟以及短暂的乳头发育;当剂量≥每天3μg/kg(≥人建议使用剂量每天5mg的3%),出现泌尿生殖道间距缩短。大鼠产生这些影响的关键期为怀孕第16-17天。
上述改变是II型5a-还原酶抑制剂的预期药理作用。许多改变,如尿道下裂出现于在子宫内暴露于非那雄胺的雄性大鼠,这与那些报道的II型5a-还原酶先天缺陷的男性婴儿类似。在子宫内暴露于任何剂量的非那雄胺的雌性后代均没有异常影响。
大鼠怀孕后期和哺乳期给予非那雄胺导致第一代雄性后代生育力轻度降低(每天3mg/kg;为人建议使用剂量每天5mg的30倍)。给予非那雄胺的雄性大鼠(每天80mg/kg;为人建议使用剂量每天5mg的800倍)和未给予非那雄胺的雌性大鼠交配后生出的第一代雄性或雌性后代均没有出现发育异常。
兔怀孕第6-18天暴露于剂量高达每天1000mg/kg的非那雄胺(为人建议使用剂量每天5 mg的1000倍),其胎仔没有出现畸形。
试验研究了恒河猴在胚胎和胎仔发育期内怀孕第20-100天暴露于非那雄胺的子宫内效应,恒河猴比大鼠或兔能更好地预测对人类发育的影响。怀孕猴静脉注射剂量高达每天800ng的非那雄胺(至少为摄入每天5mg的非那雄胺的男性精液导致怀孕妇女估计最高暴露量的60-120倍),没有出现雄性胎仔畸形。为了证实恒河猴模型与人类胚胎发育的相关性,怀孕猴口服给予极高剂量的非那雄胺(每天2mg/kg;相当于人建议使用剂量每天5mg的20倍或大约为由男性摄入每天5mg的非那雄胺导致的估计最高暴露剂量的100-200万倍),导致雄性胎仔外生殖器畸形。雄性胎仔没有出现其它畸形,雌性胎仔在任何剂量下均没有出现与非那雄胺有关的异常。 男性单剂量口服给予C-非那雄胺后,给药剂量的39%从尿液中以代谢产物的形式(实际上尿液中没有药物原形)排泄,总量的57%从粪便中排泄。在该项研究中确定的非那雄胺的两个代谢产物,在非那雄胺对5a-还原酶的抑制活性中只起很小部分的作用。
相对于单剂量静脉注射相关剂量,非那雄胺的口服生物利用度大约为80%。该生物利用度不受食物影响。非那雄胺在给药后2小时左右达到最大血浆浓度,在给药6-8小时后完全吸收。非那雄胺的平均血浆清除半衰期为6小时。蛋白结合率约为93%。非那雄胺血浆清除率和分布容积分别约为165mL/min和76L。
重复给药试验证实非那雄胺随时间推移有少量缓慢蓄积。每天给药5mg后,非那雄胺血浆浓度的稳态谷值为8-10 ng/mL,且持续稳定一段时间。
非那雄胺的消除率在老年患者中有一定程度的降低。随着年龄的增加,半衰期也延长,18-60岁男性的平均半衰期约为6小时,70岁以上男性的平均半衰期约为8小时。这一发现没有临床显著性,因此不用减低剂量。
伴有慢性肾功能障碍(肌酐清除率在9-55mL/min范围内)的病人,单剂量给予C-非那雄胺后的分布与健康志愿者没有差别。蛋白结合在肾功能障碍的患者体内也没有改变。部分正常时由肾脏排泄的代谢产物从粪便中排泄。因此出现代谢产物粪便排泄增加,而相应地尿液排泄减少。伴有肾功能损害的非透析病人不需调整药量。
服用非那雄胺7-10天后病人的脑脊液(CSF)中可回收到非那雄胺,但药物不是主要集中在CSF中。每天服用本品5mg的患者精液中也回收到非那雄胺。在成年男性中,非那雄胺5g对血循环中的DHT水平没有影响,而精液中非那雄胺的量比这一剂量还要少50-100倍(见动物毒理学,发育毒性)。